Графический движок игры по сравнению с Doom 3 претерпел ряд изменений, что позволило получить оптимизацию:
Нет значительного падения производительности на оптимальных для данной системы настроек игры.
Использование большего количества светлых и красочных территорий, благодаря улучшениям в работе света и тени.
Есть большие открытые пространства, на которых демонстрируется ведение боя с вражеской техникой.
Хорошая реализация дизайна и содержания уровней, полностью соответствующие общей технологической концепции игры.
Для придания большей интерактивности по-прежнему использованы небольшие ролики, когда полностью (а теперь иногда и частично) отключается управление, и разработчики показывают особенности нового поворота сюжета.
В отличие от увидевшей свет в те же сроки игры F.E.A.R. игра не может предложить игроку совершенно новый уровень искусственного интеллекта противников. Однако поведение врагов в Quake 4 логично вписывается в общую картину происходящего, в том числе, их виды атак в зависимости от возможностей.
Ещё одна особенность искусственного интеллекта проявляется в товарищах главного героя. В ходе игры можно подбирать аптечки и броню. В некоторых главах уровень здоровья и брони помогают восстановить напарники из отряда: медики и инженеры. Кроме того, как и в традиционной командной игре, сопровождающие игрока десантники оказывают значительную огневую поддержку.
Сюжет игры представляет собой продолжение истории сражения человечества с инопланетной цивилизацией строггов, начатой в Quake II. Антураж землян (космические корабли, военная техника, орудия орбитальной обороны и т. д.) заимствован из «фильма „Звёздный десант“», а общий дизайн Строггов и их техники (особенно живых компьютеров из человеческих частей тела) выполнен в стиле биомеханоидов Гигера.
Игрок выступает в роли десантника спецотряда «Носорог» (англ. Rhino squad), капрала Мэтью Кейна, участвующего в контратаке на столичную планету строггов.
Начало сюжета — через несколько недель после финала второй части Quake 2. Военное командование Земной Федерации, разузнав о переполохе в стане врага, решило не медлить и снарядило вторую ударную армию, в боевую задачу которой входило полное уничтожение ядра связи и лидеров строггов. При подлете, уже в атмосфере, десантный челнок отряда Кейна сбивают, но бравому десантнику удается выжить. Теперь его задача — проникнуть в ядро и уничтожить узел связи вражеского коллективного разума. Все силы Строггоса брошены на то, чтобы остановить отважных землян. Враг силен, опасен и подготовлен. На его стороне сражаются не только киборги и механоиды, но и бывшие земляне, которых в плену подвергли мутациям. Главный герой призван отомстить за них и снять угрозу, нависшую над человечеством.
Бензопила (англ. Chainsaw) — представляет собой надеваемую на руку перчатку в локоть длиной. На конце, над кистью, расположена циркулярная пила. Используется только в мультиплеере.
Бластер (англ. Blaster) — по сути, футуристический аналог пистолета со схожим назначением. Состоит на вспомогательном вооружении пехотных войск землян. Не требует боеприпасов и перезарядки. Не используется в сетевой игре.
Дробовик (англ. Shotgun) — лучшее оружие солдат-землян для боя на ближней дистанции, но малоэффективное на большом расстоянии. Начальная ёмкость магазина - 8 патронов, после модернизации ёмкость увеличивается до 10.
Автомат (англ. Machinegun) — стандартное оружие пехотных войск землян. Как и бластер, имеет встроенный фонарь. Ёмкость магазина составляет 40 патронов, после модернизации увеличивается до 80.
Огнемёт — (англ. Flamethrower, в оригинальной версии Napalm Gun — Напалмовое оружие) снаряд наносит непрерывный урон, пока не исчезнет, поэтому не следует применять его на близкой дистанции. Используется в мультиплеере, в одиночной игре оружие можно получить читом.
Гранатомёт (англ. Grenade Launcher) — вылетевший снаряд детонирует либо при контакте с телом противника, либо через 2,5 секунды после выстрела.
Гипербластер (англ. Hyperblaster) — мощное оружие солдат Земли, стреляющее очередями высокотемпературной плазмы. Обладает хорошей скорострельностью и огневой мощью. Модификация позволяет плазменным шарам рикошетить от стен.
Гвоздомёт (англ. Nailgun) — имеет магазин на 50 гвоздей. Эффективен на средней дистанции. После апгрейда 100 патронов и самонаводящиеся гвозди.
Ракетомёт (англ. Rocket Launcher) — применяется против одиночных сильных противников и против боссов. Перезаряжается автоматически. Модернизация позволяет стрелять очередью из трёх ракет и наводить ракеты.
Рельсотрон (англ. Railgun) — снайперская разработка строггов.
Разрядник (англ. Lightning Gun) — экспериментальная разработка строггов.
Генератор тёмной материи (англ. Dark Matter Generator или англ. Dark Matter Gun) — самое мощное ручное оружие из разработанных строггами. При выстреле запускает небольшую чёрную дыру, поглощающую всех противников на своём пути, и наносящую им большой урон. Может использоваться против боссов и скоплений обычных противников.